内容


1 引言

2 表观遗传的分子基础:DNA修饰和组蛋白修饰

3 DNA修饰

3.1 DNA甲基化

3.1.1 的DNA甲基化模式的继承

3.1.2 机制胞嘧啶甲基

3.1.3 DNA甲基化基地翻转的作用

3.1.4 5-甲基胞嘧啶诱变和DNA修复

3.2 DNA羟甲基化

3.3 DNA去甲基化

3.3.1 被动DNA去甲基化

3.3.2 积极DNA去甲基化

4 组蛋白修饰

4.4 组蛋白乙酰化

4.5 组蛋白脱乙酰

4.6 组蛋白甲基化

4.7 组蛋白去甲基化

5 表观遗传学癌症

5.1 更改表观基因在肿瘤细胞

5.1.1 DNA甲基化

5.1.2 组蛋白修饰

5.2 癌症治疗:治疗后生

5.2.1 DNA甲基化抑制剂

5.2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

介绍


不是活生物体的所有特性可通过他们的基因来解释:除主DNA序列的其他因素是重要的。表观遗传学,信息比所述DNA序列本身其他细胞分裂过程中可遗传的,是相当大的电流感兴趣的主题。


在多细胞生物体,除了配子所有细胞(生殖细胞)具有相同的遗传内容,但也可以执行非常不同的功能。被接通(和表达)的基因-在身体的不同部位的细胞中活性的基因的数目不同。未在一个特定的小区所需要的基因被关闭(静音显影期间)。表观遗传学,不遗传学,不同类型的在生物体的细胞之间辨别。具体表观遗传标记决定特定基因是否被表达。


染色质的修改(蛋白质和基因组DNA的排列紧密配合物)是负责基因表达的外遗传调节。就像基因的变化,当一个细胞分裂表观遗传变化将被保留。一个细胞的表观基因是细胞的整体表观遗传状态。


表观遗传的分子基础:DNA修饰和组蛋白修饰


研究最多的表观遗传修饰的DNA是在胞嘧啶碱基的甲基化。胞嘧啶甲基表示的基因沉默:甲基化基因不转录。


组蛋白修饰也起到表观遗传调控中起重要作用。组蛋白是充当线轴周围的DNA的风在染色质高碱性蛋白。这个压实使得该DNA装配到一个更小的空间会比其他方式。组蛋白具有主要的碱性氨基酸残基(组氨酸,赖氨酸和精氨酸)组成的长N末端尾巴。在组蛋白尾部的基本侧链的翻译后表观遗传修饰发生甲基化,乙酰化,磷酸化和泛素化的形式。


DNA的修饰通常对应于长期后生存储器:一旦甲基化的,基因组DNA仍然通过代甲基。组蛋白修饰,在另一方面,典型地提供短期后生存储器并且可以几个细胞分裂周期之后被逆转。


DNA修饰


DNA甲基化


胞嘧啶到5-甲基胞嘧啶(MC,甲基化图1)是如此重要,以至于5-甲基胞嘧啶已被描述为在基因组中的“第五碱基”。


表观遗传学重要的DNA碱基

图1 | 表观遗传学上重要的DNA碱基胞嘧啶结构(C),5-甲基胞嘧啶(MC),和5-羟甲基(HMC)。


甲基化发生在CpG位点(或CpG二核苷酸,即,接着为G),但CpG岛(与CpG二核苷酸的高浓度的短stetches DNA)一般不正常组织甲基化。通常,大多数在基因组中(CpG岛以外)的CpG部位的被甲基化。DNA甲基化通过多种机制,包括抑制转录因子结合的阻止转录。


甲基化不影响胞嘧啶的碱基配对:5-甲基胞嘧啶仍形成沃森 - 克里克碱基对与鸟嘌呤。


DNA甲基化模式的继承


在甲基化DNA的结果复制半甲基化的DNA,其中在所述子链是未甲基化的母体链被甲基化。这个半甲基化的DNA的甲基化是必要的,完成甲基化DNA的复制。


DNA甲基化是由DNA甲基转移酶进行的。至少三个独立的DNA甲基(转移酶)参与DNA甲基化。DNA甲基分为两类:从头甲基化(DNMT3A和DNMT3B)甲醇未甲基化的DNA,而保养甲基化(DNMT1)甲醇半甲基化的DNA(图2)。


这两种类型的DNA甲基化的

图2 | 这两种类型的DNA甲基化的从头甲基化和DNA的维护甲基的示意图。


半甲基化DNA的甲基化的维护提供了通过几代人的甲基化模式的继承机制,使得DNA甲基化稳定的表观遗传修饰。


胞嘧啶甲基机制


胞嘧啶的甲基化的一般机制涉及通过辅因子电子攻击小号 -adenosyl -1-甲硫氨酸(的AdoMet; SAM),它是甲基转移至C(5)胞嘧啶,并且被转换为小号 -adenosyl -1-高半胱氨酸(的AdoHcy)的过程中。胞嘧啶的C-(5)原子没有特别的亲核,一些帮助从甲基需要将其激活,并增加其亲核性。


胞嘧啶甲基化机制中示出图3中。DNA甲基含有一个保守的胞嘧啶残基上脱质子化的硫醇盐阴离子,充当一个强有力的亲核试剂。半胱氨酸硫醇攻击胞嘧啶的C-(6)原子在一个共轭加成反应,并且在半胱氨酸硫原子和胞嘧啶C(6)原子之间形成的共价键。上胞嘧啶的负电荷通过用谷氨酸残基相互作用稳定。然后亲核攻击呈现的甲基地方小号 -adenosyl -1-蛋氨酸,将其转化为小号 -adenosyl -1-同型半胱氨酸(的AdoHcy)。最后,β-消除横跨C(5)-C(6)键时,释放所述酶。


胞嘧啶甲基机制

图3 | 胞嘧啶甲基化机制在DNA胞嘧啶残留物,由DNA甲基催化的甲基化机制。


在胞嘧啶的甲基催化的甲基化的机理,需要碱去质子半胱氨酸以形成(更亲核)硫醇盐。所以建议参与这一反应的碱是DNA磷酸基团,通过一个桥连的水分子。因此,DNA的同时充当基材和辅因子(Zangi,2010)。


DNA甲基化基地翻转的作用


每当一个蛋白质靶向DNA双链中的单个的基础上,一个机制必须存在使基访问的酶。用于原核甲基化(和其它DNA修饰酶),晶体结构表明,目标胞嘧啶摆动出完全螺旋的和180°旋转通过结合到酶(图4)。据认为,这个基地翻转机制也被哺乳动物甲基化使用。


DNA甲基化基地翻转

图4 | 在DNA甲基化相应翻转从甲基之间的复合物的晶体结构HHA I和双链DNA(蓝色)显示一台胞嘧啶碱基(橙色)被翻转出双螺旋的,并在酶的活性结合现场。


5-甲基胞嘧啶诱变和DNA修复


当胞嘧啶被突变为尿嘧啶自发脱氨的DNA糖基酶UDG(尿嘧啶DNA糖基化酶)反转的损害,在碱基切除修复机制。当相当于脱氨反应发生在5-甲基胞嘧啶,然而,该产品,胸腺嘧啶,不是由DNA修复酶修复(和5-甲基胞嘧啶是幅度脱氨比胞嘧啶不太敏感的顺序)(图5)。这样导致的CpG二核苷酸成为比将统计学预期(除了在CpG岛,在没有甲基化,因此没有突变为胸腺嘧啶,发生)的基因组中非常罕见。


胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶脱氨


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